精誠醫(yī)學情報中心通訊 第5期

特定藥物的生物等效試驗設計（三）

高變異藥物

高變異性藥物( highly variable drug，HVD)的生物等效性(bioequivalence，BE)研究是我國進行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價的重點內(nèi)容之一。HVD具有治療窗寬、品種數(shù)目多、治療領域廣等特點。由于其個體內(nèi)變異大、生物不等效性風險高，導致研究難度大[1]。

1.1.   高變異藥物的定義

NMPA于2005年發(fā)布的《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》規(guī)定：“當某一藥物的個體內(nèi)變異系數(shù)（以AUC或Cmax計算的個體內(nèi)變異系數(shù)）大于或等于30%時，稱之為HVD。”

《中華人民共和國藥典》2015年版第4部《藥物制劑生物利用度和生物等效性指導原則》規(guī)定：“高變異性藥品是指藥動學參數(shù)個體內(nèi)變異大于30%的藥品?！?/span>

國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）2018年發(fā)布的第103號公告附件一《高變異藥物生物等效性研究技術指導原則》規(guī)定：“某些藥物由于生物利用度過低、酸不穩(wěn)定、吸收前的廣泛代謝等原因，導致一個或多個藥動學參數(shù)的個體內(nèi)變異系數(shù)（Within-subject coefficient of variation, CVW%）大于或等于30%，稱為HVD?！?/span>

據(jù)此，小編建議HVD定義主要參考NMPA最新指導原則，而以上提及的藥動學參數(shù)主要為AUC和Cmax。

1.2.   高變異特征的影響因素

不同藥物制劑、藥物自身吸收和代謝特點等均可引起藥物制劑的藥代動力學參數(shù)高變異性[2]?！陡咦儺愃幬锷锏刃匝芯考夹g指導原則》文件中提及“通常情況下，導致藥物個體內(nèi)高變異特征的潛在因素包括但不限于：（1）胃腸道pH值、胃腸動力、胃排空、小腸轉(zhuǎn)運和結腸駐留時間等影響生物利用度的生理因素；（2）藥物分布、首過代謝、全身代謝和清除等藥物固有性質(zhì)；（3）溶解性等原料藥的理化性質(zhì)；（4）藥物溶出等制劑的處方因素；（5）飲食等其他因素?！?/span>

其中，首過效應、低水溶性、生物利用度低等是造成藥物高變異性的主因[2]。

1.3.   生物等效性

研究目前，F(xiàn)DA、EMA和NMPA在HVD的BE研究方面均有相關指導原則，三者的BE技術指導原則在HVD的定義、試驗設計、數(shù)據(jù)分析、BEL放寬標準和樣本量估算等5個方面[1]的異同點詳見表1。

另外，《中華人民共和國藥典》2015年版第4部《藥物制劑生物利用度和生物等效性指導原則》規(guī)定：對于高變異性藥物，如果Cmax差異較大且對臨床的影響不大，基于臨床的充分理由，則可放寬接受范圍，Cmax可接受的最寬范圍為69.84%～143.19%?！兑运巹訉W參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》（2016年第61號）規(guī)定：對于高變異性藥物，可根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，將等效性評價標準作適當比例的調(diào)整。

高變異性藥物的生物等效性研究問題復雜，目前我國尚未有高變異藥物目錄和特定藥物的生物等效性指導原則，但中國藥學會和中國食品藥品檢定研究院（仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價辦公室）已組織專家對美國FDA《特定藥物的生物等效性指導原則》開展了翻譯工作。我國翻譯的FDA《特定藥物的生物等效性指導原則》中涉及高變異性藥物指導原則約有35個品種規(guī)格，見表2。其中涉及我國進行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價的首批289個品種的有：硝酸甘油舌下片、維A酸膠囊、鹽酸普羅帕酮片、苯磺酸氨氯地平鹽酸貝那普利膠囊等。

實例—孕酮膠囊

2010年4月(2011年2月修訂) FDA公布高變異性藥物孕酮膠囊的《特定藥物的生物等效性指導原則》，并以此為例較為詳細的對高變異性藥物生物等效性試驗作了指導，根據(jù)藥物性質(zhì)選擇使用參比制劑校正的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法對孕酮膠囊進行統(tǒng)計分析。下文將對此進行簡要闡述。

FDA《孕酮（膠囊）生物等效性試驗指導意見草案》的檢索網(wǎng)址為：http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM209294.pdf。

試驗類型：FDA指導原則建議進行空腹和餐后試驗。

試驗設計：FDA指導原則建議采用“部分或完全重復交叉體內(nèi)試驗”設計。

給藥劑量：200 mg。

受試者選擇：健康男性和絕經(jīng)后女性，一般人群。試驗中應盡可能包括更多的絕經(jīng)后女性。并符合一般要求：年齡在18歲以上(含18歲)；應涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別和種族；如果藥物擬用于兩種性別，那么研究入選的男性和女性應占相似的比例；如果藥物主要適用于老年人群，那么入選受試者應盡可能多地選擇老年人(60歲以上的人)；入選受試者的例數(shù)應足以使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學效力，但并不要求所劃分的亞組也滿足統(tǒng)計學要求(一般不鼓勵劃分亞組進行統(tǒng)計分析)。

待測分析物：血漿中的孕酮。

生物等效性評價：測定給藥前1 h、0.5 h和0 h時間點的基線孕酮水平。應利用給藥前平均孕酮水平對給藥后水平進行基線校正。應確定每個給藥周期的基線濃度，并應根據(jù)每個周期進行相應的基線校正。如果基線校正后的血漿濃度值結果為負，應在計算基線校正的AUC之前將該值設置為0。請使用未校正數(shù)據(jù)和已校正數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)分析?？煽紤]對孕酮使用RSABE方法。如果使用RSABE方法，請?zhí)峁┥锏刃詤?shù)AUC和/或Cmax具有高變異性的證據(jù)（即，個體內(nèi)變異≥30%）。有關此方法的詳細信息，請參閱以下出版書籍中的章節(jié)：Davit B, Conner D. Reference-scaled average bioequivalence approach. In: Kanfer I, Shargel L, eds. Generic Drug Product Development – International Regulatory Requirements for Bioequivalence. New York, NY: Informa Healthcare, 2010: 271-272。

體內(nèi)試驗豁免申請：FDA指導原則認為規(guī)格為100 mg的試驗符合以下條件的可以申請豁免：(i)劑量為200 mg時生物等效性試驗數(shù)據(jù)符合要求；(ii)所有劑量組的處方比例相似；(iii)所有劑量組的體外溶出試驗數(shù)據(jù)符合要求。

《高變異藥物生物等效性研究技術指導原則》

《高變異藥物生物等效性研究技術指導原則》是NMPA于2018年10月29日針對HVD生物等效性研究發(fā)布的“提綱挈領”性指導原則，從研究設計、樣本量估算、統(tǒng)計分析、結果報告等方面提供技術指導和要求。

1. 研究設計

應根據(jù)藥物特點，綜合考慮擬定的統(tǒng)計分析方法、受試者可獲得性、殘留效應等因素，選擇非重復交叉設計、重復交叉設計或平行組設計。

對于HVD，由于個體內(nèi)變異較大，采用非重復交叉設計進行生物等效性研究時，需要適當增加樣本量，以滿足試驗的檢驗效能。

重復交叉設計可分為三周期部分重復（僅重復使用參比制劑）和四周期完全重復（重復使用參比制劑和受試制劑）交叉設計。重復交叉設計可保證同一受試者至少服用參比制劑兩次，獲得確切的參比制劑個體內(nèi)變異系數(shù)，以決定是否采用RSABE方法進行生物等效性分析。

特殊情況下（例如長半衰期藥物）可采用平行組設計。與交叉設計相比，平行組設計需要更大的樣本量。

另外，一般應采用單次給藥進行HVD的生物等效性研究。若基于安全性考慮，需入選正在進行藥物治療且治療不可間斷的患者，可在多次給藥達穩(wěn)態(tài)后，采用ABE方法進行生物等效性評價。

2.樣本量

ABE方法的樣本量估計具體參見NMPA 2018年公布的第103號公告之附件二《生物等效性研究的統(tǒng)計學指導原則》。

RSABE方法的樣本量估計可通過計算機模擬的方法；也可將參比制劑的個體內(nèi)標準差SWR視為常數(shù)，先求得經(jīng)調(diào)整的等效性界值，再代入到相應設計下基于ABE方法的計算公式求算，建議適當增加樣本量進行保守估計。

3.統(tǒng)計分析

應在研究方案和統(tǒng)計分析計劃中提前制定生物等效性分析方法，若選擇非重復交叉設計或平行組設計，應采用ABE方法；若選擇部分重復或完全重復交叉設計，則可采用ABE方法或RSABE方法。

采用ABE方法評價時，應以主要藥動學參數(shù)（AUC和Cmax）幾何均值比的90%置信區(qū)間落在80.00%~125.00%的范圍內(nèi)為等效標準。

RSABE法主要分為三步：1）計算參比制劑的個體內(nèi)標準差（SWR），不同藥動學參數(shù)的SWR需分別計算；2）計算(`YT－`YR)－θs2WR算式的單側95%置信區(qū)間上限；3）等效性判斷標準，若2）的結果小于等于零且制劑間主要藥動學參數(shù)的幾何均值比（Geometric mean ratio, GMR）的點估計值在80.00%~125.00%范圍內(nèi)，可判定受試制劑與參比制劑的藥動學評價指標（AUC或Cmax）具有生物等效性。

值得注意的是，該指導原則規(guī)定：“當采用RSABE方法進行生物等效性評價時，應首先根據(jù)藥物體內(nèi)過程特點等因素，分析造成藥物制劑高變異特征的可能原因，結合預試驗或文獻報道結果，充分論證和評估采用該方法進行生物等效性評價的適用性。采用部分重復或完全重復交叉設計，在符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）相關要求的條件下，正式試驗獲得的參比制劑藥動學參數(shù)個體內(nèi)變異系數(shù)大于或等于30%時，方可適用RSABE方法進行生物等效性評價?！?/span>

4.報告總結與討論

研究報告撰寫內(nèi)容除應符合生物等效性研究的一般技術要求外，還應重點進行高變異藥物特征論證、風險評估及相應的數(shù)據(jù)分析報告。

5.特殊考慮

對于暴露量-效應曲線不平緩甚至陡峭的藥物，如替格瑞洛、達比加群等，即使個體內(nèi)變異系數(shù)大于30%，也不建議采用RSABE方法放寬等效性判斷標準，以避免某些患者可能由于暴露量增加出現(xiàn)安全性風險。

含有HVD的復方制劑（例如纈沙坦氨氯地平片）在試驗設計時應充分考慮單個藥物的生物藥劑學和藥代動力學特點，根據(jù)其中個體內(nèi)變異較高的藥物進行相應樣本量估計，各組成藥物則應分別選擇適宜的統(tǒng)計分析方法進行生物等效性分析。

本期結語

生物等效性評價是我國進行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價的重點內(nèi)容之一，我國翻譯的FDA《特定藥物的生物等效性指導原則》相關檢索網(wǎng)址為http://www.nifdc.org.cn/fzy/CL0847/8965.html。

本期介紹了HVD的定義和相關指導原則，并以孕酮膠囊為實例從試驗設計、受試者選擇（樣本量）、待測物質(zhì)、豁免條件等多個方面對FDA公布的HVD《特定藥物的生物等效性指導原則》進行簡述，并特別敘述了我國HVD生物等效性研究的指導原則要求。

截止本期，MIC通訊第3-5期分別從內(nèi)源性藥物、窄治療窗藥物、特殊注射劑、長半衰期藥物和高變異藥物等幾個種類的BE試驗設計進行了重點分析和歸納，以期對申辦方、研究者和CRO公司的BE試驗設計和一致性評價工作的開展提供借鑒和幫助。

參考文獻：

[1]李自強, 黃宇虹, 王保和, 等. FDA,EMA和CFDA關于高變異性藥物生物等效性研究指南比較[J]. 中國新藥雜志, 2017(1):7-13.

[2]朱鳳昌, 王愛國, 韓鳳, 等. 美國FDA《特定藥物的生物等效性指導原則》高變異性藥物生物等效性指導原則調(diào)研[J]. 中國藥物評價, 2016, 33(5).

圖文：《精誠醫(yī)學情報中心通訊》編輯組

編輯：李金鳳、范婷婷、王萍、許慧、景成、劉素平、高妮

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