精誠(chéng)醫(yī)學(xué)情報(bào)中心通訊 第9期

藥物警戒系列第2篇

關(guān)于《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》的解讀。

概述

為落實(shí)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于適用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告》（2018年第10號(hào)）的要求，藥品審評(píng)中心依據(jù)ICH藥物警戒相關(guān)指導(dǎo)原則【E2A、E2B（R3）和M1】，起草了《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“《標(biāo)準(zhǔn)與程序》”），并于2018年4月27日發(fā)布^[3]。2018年5月1日后開(kāi)始實(shí)施的臨床試驗(yàn)，按照《標(biāo)準(zhǔn)與程序》執(zhí)行^[1]。2018年5月1日前已經(jīng)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，鼓勵(lì)按照《標(biāo)準(zhǔn)與程序》執(zhí)行^[1]。

本文結(jié)合ICH藥物警戒相關(guān)指導(dǎo)原則，解讀我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》主要內(nèi)容。

不良事件（Adverse Event, AE），指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，但不一定與試驗(yàn)用藥品有因果關(guān)系^[2]。

嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event, SAE），指受試者接受試驗(yàn)用藥品后導(dǎo)致死亡、危及生命、永久或者嚴(yán)重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長(zhǎng)住院時(shí)間，以及先天性異?；蛘叱錾毕莸炔涣坚t(yī)學(xué)事件^[2]。

藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction, ADR），指臨床試驗(yàn)中發(fā)生的任何與試驗(yàn)用藥品可能有關(guān)的對(duì)人體有害或者非預(yù)期的反應(yīng)。試驗(yàn)用藥品與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系至少有一個(gè)合理的可能性，即不能排除相關(guān)性^[2]。

可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction，SUSAR），指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度超出了試驗(yàn)藥物研究者手冊(cè)、已上市藥品的說(shuō)明書(shū)或者產(chǎn)品特性摘要等已有的資料信息的可疑并且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)^[2]。

加速報(bào)告的責(zé)任主體

八、 申請(qǐng)人是藥物臨床試驗(yàn)安全性信息監(jiān)測(cè)與非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告的責(zé)任主體^[3]。申請(qǐng)人應(yīng)指定專(zhuān)職人員負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)安全性信息監(jiān)測(cè)與嚴(yán)重不良事件報(bào)告管理；應(yīng)制訂臨床試驗(yàn)安全性信息監(jiān)測(cè)與嚴(yán)重不良事件報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并對(duì)所有相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)；應(yīng)掌握臨床試驗(yàn)過(guò)程中最新安全性信息，及時(shí)進(jìn)行安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，向試驗(yàn)相關(guān)方通報(bào)有關(guān)信息，并負(fù)責(zé)對(duì)非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行快速報(bào)告^[3]。

申請(qǐng)人是責(zé)任主體。申請(qǐng)人可以與CRO公司簽訂服務(wù)合同，由CRO 公司協(xié)助提交臨床期間SUSAR個(gè)例報(bào)告，但是，作為藥物研發(fā)及注冊(cè)申辦方，申請(qǐng)人仍然是臨床期間安全性監(jiān)管及報(bào)告的責(zé)任主體^[4]。

加速報(bào)告的適用范圍

一、 申請(qǐng)人獲準(zhǔn)開(kāi)展藥物（包括化藥、中藥及生物制品）臨床試驗(yàn)后，對(duì)于臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的（包括中國(guó)境內(nèi)和境外）所有與試驗(yàn)藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)”），以及本標(biāo)準(zhǔn)和程序規(guī)定的其它情形，都應(yīng)按照本標(biāo)準(zhǔn)和程序在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)向國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行快速報(bào)告^[3]。

不作為快速報(bào)告的內(nèi)容：

五、 以下情況一般不作為快速報(bào)告內(nèi)容：（1）非嚴(yán)重不良事件；（2）嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)；（3）嚴(yán)重但屬預(yù)期的不良反應(yīng)；（4）當(dāng)以嚴(yán)重不良事件為主要療效終點(diǎn)時(shí)，不建議申請(qǐng)人以個(gè)例安全性報(bào)告（ICSR）形式向國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)報(bào)告^[3]。

其他需進(jìn)行快速報(bào)告的事件

十三、　除了非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的個(gè)例安全性報(bào)告之外，對(duì)于其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，申請(qǐng)人也應(yīng)盡快向國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)報(bào)告，同時(shí)需對(duì)每種情況做出醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷^[3]。一般而言，對(duì)于明顯影響藥品風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估的信息或可能考慮藥品用法改變，或影響總體藥品研發(fā)進(jìn)程的信息，均屬于此類(lèi)情況，例如：(1)對(duì)于已知的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其發(fā)生率增加，判斷具有臨床重要性；(2)對(duì)暴露人群有明顯的危害，如在治療危及生命疾病時(shí)藥品無(wú)效；(3)在新近完成的動(dòng)物試驗(yàn)中的重大安全性發(fā)現(xiàn)(如致癌性) ^[3]。

十四、 申請(qǐng)人從其它來(lái)源獲得的與試驗(yàn)藥物相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)的信息也應(yīng)當(dāng)向國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行快速報(bào)告^[3]。

藥物包含與注冊(cè)申請(qǐng)有關(guān)的中藥、化藥、生物制品^[4]。

臨床試驗(yàn)包含與新藥（中藥、化藥、生物制品）注冊(cè)申請(qǐng)有關(guān)的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，批件中有特別要求的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，承諾性臨床試驗(yàn)，需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)的已上市產(chǎn)品申請(qǐng)?jiān)黾有碌娜巳夯蛐碌倪m應(yīng)癥，以及需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)的已上市產(chǎn)品的重大改變（如，新劑型，新給藥途徑，新生產(chǎn)工藝），等^[4]。批件中無(wú)特別要求的Ⅳ期臨床試驗(yàn)不按此要求報(bào)告，可按上市后相關(guān)要求進(jìn)行報(bào)告^[4]。

以上臨床試驗(yàn)期間，申請(qǐng)人從其它來(lái)源獲得的與試驗(yàn)藥物相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)的信息也應(yīng)當(dāng)向國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行快速報(bào)告^[4]。

ICH規(guī)定，所有嚴(yán)重和非預(yù)期的不良反應(yīng)都是快報(bào)的對(duì)象^[5]。加速報(bào)告那些嚴(yán)重但屬預(yù)期的反應(yīng)，一般認(rèn)為是不適當(dāng)?shù)?sup style="padding:0px;margin:0px;">[5]。同時(shí)臨床研究中出現(xiàn)的那些嚴(yán)重事件如果與研究產(chǎn)品無(wú)關(guān)的話，無(wú)論是否預(yù)期，也不適合加速報(bào)告^[5]。同樣，非嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)論是否預(yù)期，也不作為快報(bào)內(nèi)容^[5]。此外，除SUSAR之外，對(duì)于明顯影響藥品的風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)估的信息或可能考慮藥品用法改變，或影響總體藥品研發(fā)的實(shí)施的資料，都應(yīng)進(jìn)行快速報(bào)告^[5]。我國(guó)的法規(guī)與ICH是一致的。

與陽(yáng)性對(duì)照藥或安慰劑治療有關(guān)的不良反應(yīng)的報(bào)告

我國(guó)的法規(guī)與ICH規(guī)定是一致的。

參考文獻(xiàn)：

[1]   CDE: 關(guān)于發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》的通知http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314449

[2] 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（修訂草案征求意見(jiàn)稿）

[3] 《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》

[4] 《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告常見(jiàn)問(wèn)答（1.0版）》

[5]   E2A: 人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則：臨床安全性資料的管理：加速報(bào)告的定義與標(biāo)準(zhǔn)（中文版：征求意見(jiàn)稿）

編輯：李金鳳、范婷婷、王萍、許慧、景成、劉素平、高妮、趙倩南、李潔云、王瀚輝

郵箱：journal@giantcro.com

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